Тамифлю, 75 мг, капсулы, 10 шт.

Капсулы: твердые, желатиновые, размер 2. Корпус — серый, непрозрачный; крышечка — светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета. На капсуле имеется надпись — «ROCHE» (на корпусе) и «75 mg» светло-синего цвета (на крышечке).

Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки «старения» капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияние на эффективность и безопасность препарата.

Порошок: мелкий, гранулированный, от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запахом; допускается комкование. После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета.

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0,1–1,3 нмоль для вируса гриппа А и 2,6 нмоль для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований, медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нмоль.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность Тамифлю^® продемонстрирована в исследованиях экспериментального гриппа у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа, возникшей в естественных условиях. В проведенных исследованиях Тамифлю^® не влиял на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях III фазы, проведенных в Северном полушарии в 1997–1998 годах во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю^® не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов — вирусом гриппа В. Тамифлю^® значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю^®, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю^® снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхит, пневмония, синусит, средний отит). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю^® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю^® у больных пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю^® в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю^® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю^® и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю^® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю^® у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей от 1 года до 12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8 °C) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов — вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю^® (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю^®, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю^®, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети 6–12 лет, страдающие бронхиальной астмой. 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю^®, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии Тамифлю^® объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы.

В исследовании III фазы взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю^® в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у непривитых и в целом здоровых взрослых 18–65 лет прием Тамифлю^® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Участники этого исследования принимали препарат в течение 42 дней.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю^® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю^® достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Участники данного исследования принимали препарат в течение 42 дней.

Во всех трех клинических исследованиях на фоне приема Тамифлю^® гриппом заболели около 1% пациентов.

В этих клинических исследованиях Тамифлю^® также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. В исследовании у детей, получавших Тамифлю^®, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при сезонной гриппозной инфекции была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц с ослабленным иммунитетом (с участием 475 пациентов, включая 18 детей 12 лет и младше). У лиц с ослабленным иммунитетом, при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю^® приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2 °C, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшение клинического состояния.

^* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю^® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаи резистентности к препарату не отмечены. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаи возникновения резистентности также не наблюдались.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю^® следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особую опасность для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияние на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов. В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияние на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательные эффекты не наблюдались при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7-го по 21-й день постнатального периода.

Всасывание

Осельтамивира фосфат легко всасывается в ЖКТ и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин, T_max — 2–3 ч, более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_ss) активного метаболита — 23 л.

По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легкие, промывные воды бронхов, слизистая оболочка полости носа, среднее ухо и трахея) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связь активного метаболита с белками плазмы — 3%. Связь пролекарства с белками плазмы — 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.

Метаболизм

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%), в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Т_1/2 активного метаболита — 6–10 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. При применении Тамифлю^® (100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек AUC активного метаболита обратно пропорциональна снижению функции почек (см. «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов).

Нарушение функции печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У больных пожилого и старческого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю^®. T_1/2 препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети ≥1 года. Фармакокинетику Тамифлю^® изучали у детей от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей 3–12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше чем у взрослых, что приводит к более низким значениям AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC ОК, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

лечение гриппа у взрослых и детей старше 1 года;

профилактика гриппа у взрослых и подростков старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);

профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Приготовление суспензии:

1. Осторожно несколько раз постучать пальцем по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.

2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик, заполняя его до указанного уровня.

3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 с.

4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.

5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.

На этикетке флакона следует указать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взболтать. Для дозировки суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30, 45 и 60 мг (см. «Форма выпуска»).

В случаях, когда у пациентов существует проблема с проглатыванием капсул, а порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Тамифлю^® отсутствует, или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 ч.ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп (с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара), мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.

Подробные рекомендации даны ниже (см. «Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®»).

Лечение

Прием препарата необходимо начать не позднее 2-х сут от момента развития симптомов заболевания.

Взрослые и подростки ≥12 лет, дети >40 кг или ≥8 лет: по 75 мг (капсулы или суспензия) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети ≥1 года:

Таблица 1

Рекомендованный режим дозирования Тамифлю^® суспензии для приема внутрь

Для дозирования суспензии необходимо использовать прилагающийся шприц с метками 30, 45 и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принять внутрь.

Профилактика

Прием препарата необходимо начать не позднее 2-х сут после контакта с инфицированными.

Взрослые и подростки ≥12 лет, дети >40 кг или ≥8 лет: по 75 мг 1 раз в сутки в течение не менее 10 дней после контакта с инфицированным. Во время сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети ≥1 года:

Таблица 2

Рекомендованный режим дозирования Тамифлю^® суспензии для приема внутрь

Для дозирования суспензии необходимо использовать прилагающийся шприц с метками 30, 45 и 60 мг. Необходимое количество суспензии отобрать из флакона дозирующим шприцем, перенести в мерный стаканчик и принять внутрь.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Лечение. Пациентам с Cl креатинина более 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю^® следует уменьшить до 30 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. У пациентов с Cl креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю^® следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю^® в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю^® следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю^® следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней (см. «Особые указания»). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с Cl креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика. Пациентам с Cl креатинина более 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю^® следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки. У пациентов с Cl креатинина от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю^® до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю^® в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа (1-й сеанс). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю^® следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю^® следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней (см. «Особые указания»). Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с Cl креатинина ≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации). Для сезонной профилактики гриппа у больных с ослабленным иммунитетом ≥1 года в течение 12 нед, коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Безопасность и эффективность Тамифлю^® у детей до 1 года не установлены.

Экстемпоральное приготовление суспензии Тамифлю^®

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Тамифлю^® отсутствует или при наличии признаков «старения» капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 ч.ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше), для того чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать принять пациенту полностью. Следует принять смесь сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Одну капсулу 75 мг Тамифлю^® аккуратно раскрыть над маленькой емкостью и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить небольшое количество (не более 1 ч.ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.

3. Тщательно перемешать смесь и дать все содержимое емкости пациенту. Следует принять смесь сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и напоить пациента оставшейся смесью.

Если пациентам требуются дозы 30–60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Одну капсулу 75 мг Тамифлю^® аккуратно раскрыть над маленькой емкостью и высыпать порошок в емкость.

2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.

3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из чашки согласно таблице 3. Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

4. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 ч.ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5. Тщательно перемешать смесь и дать все содержимое второй емкости пациенту. Следует принять смесь сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и напоить пациента оставшейся смесью.

Необходимо повторять данную процедуру перед каждым приемом препарата.

Таблица 3

Рекомендованный режим дозирования суспензии для приема внутрь Тамифлю^® экстемпорального приготовления

Категория В (по классификации FDA).

В исследованиях по изучению репродуктивной токсичности на животных (крысы, кролики) тератогенный эффект не наблюдался. В исследованиях на крысах не обнаружено отрицательное воздействие осельтамивира на фертильность. Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.

Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Согласно ограниченным данным, полученным из постмаркетинговых сообщений, ретроспективных наблюдений выживаемости и исследований на животных, не обнаружено прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата на беременность, эмбрио-фетальное или постнатальное развитие (см. «Фармакодинамика», Доклинические данные). При назначении Тамифлю^® беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. «Фармакодинамика», Доклинические данные), создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата;

терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина ≤10 мл/мин).

С осторожностью: беременность; период кормления грудью.

Клинические исследования

Общий профиль безопасности Тамифлю^® в клинических исследованиях основан на данных 2647 взрослых/подростков и 858 детей, получавших Тамифлю^® для лечения гриппа, а также данных 1945 взрослых/подростков и 148 детей, получавших Тамифлю^® для профилактики гриппа. В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/подростков самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в 1-й или 2-й день лечения и проходили самостоятельно в течение 1–2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 4 представлены HP, возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю^® в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 нед для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и пациенты группы риска, т.е. с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/подростков без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю^® (75 мг 1 раз в сутки до 6 нед), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 4

Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо ≥1%)

^* Категория частоты представлена только для группы осельтамивира. Для оценки частоты НР использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в исследованиях по лечению (n=2647) и профилактике (n=1945) гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.

Со стороны ЖКТ (Тамифлю^® против плацебо): лечение — диарея (6 против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2 против 3%); профилактика — диарея (3 против 4%), боль в верхней части живота (2 против 2%), диспепсия (1 против 1%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю^® против плацебо): лечение — бронхит (3 против 4%), синусит (1 против 1%), простой герпес (1 против 1%); профилактика — назофарингит (4 против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3 против 3%), гриппозная инфекция (2 против 3%).

Общие расстройства (Тамифлю^® против плацебо): лечение — головокружение (включая вертиго, 2 против 3%); профилактика — усталость (7 против 7%), пирексия (2 против 2%), гриппоподобное заболевание (1 против 2%), головокружение (1 против 1%), боль в конечности (1 против 1%).

Со стороны нервной системы (Тамифлю^® против плацебо): лечение — бессонница (1 против 1%); профилактика — бессонница (1 против 1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю^® против плацебо): лечение — кашель (2 против 2%), заложенность носа (1 против 1%); профилактика — заложенность носа (7 против 7%), ангина (5 против 5%), кашель (5 против 6%), ринорея (1 против 1%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю^® против плацебо): профилактика — боль в спине (2 против 3%), артралгия (1 против 2%), миалгия (1 против 1%).

Со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю^® против плацебо): профилактика — дисменорея (3 против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю^® или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей от 1 года до 12 лет), у пациентов, принимавших Тамифлю^® (n=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей

В исследованиях по лечению гриппа участвовали в общей сложности 1480 детей (включая 698 детей без сопутствующих заболеваний от 1 года до 2 лет и пациентов с бронхиальной астмой 6–12 лет). 858 пациентов получали лечение Тамифлю^® в виде суспензии. В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей от 1 года до 12 лет HP при применении осельтамивира (n=858), отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622), была рвота.

В исследовании по постконтактной профилактике в домашних условиях (n=99) и в отдельном 6-недельном исследовании по профилактике (n=49) у детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю^® 1 раз в сутки, наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю^® хорошо переносился в этих исследованиях, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.

Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.

Со стороны ЖКТ (Тамифлю^® против плацебо): лечение — диарея (9 против 9%), тошнота (4 против 4%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 3 против 3%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю^® против плацебо): лечение — средний отит (5 против 8%), бронхит (2 против 3%), пневмония (1 против 3%), синусит (1 против 2%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю^® против плацебо): лечение — астма (включая обострение, 3 против 4%), носовое кровотечение (2 против 2%); профилактика — кашель (12 против 26%), заложенность носа (11 против 20%).

Со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю^® против плацебо): лечение — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1 против 2%).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю^® против плацебо): лечение — боль в ухе (1 против 1%).

Со стороны органа зрения (Тамифлю^® против плацебо): лечение — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1 против <1%).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю^® против плацебо): лечение — лимфаденопатия (<1 против 1%).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю^® против плацебо): лечение — повреждение барабанной перепонки (<1 против 1%).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю^®, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю^® не может быть установлена, т.к. неизвестен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности — дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю^®.

Со стороны нервно-психической сферы: у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю^® с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю^® в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю^®.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю^® (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю^®, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сердца: аритмия.

Описаны случаи передозировки в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю^®. В большинстве случаев передозировка не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе «Побочные действия».

Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.

Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном расположенных в печени. Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением ЛС из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. «Фармакокинетика»). Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет. Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекция дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его компонентов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.

В клинических исследованиях III фазы Тамифлю^® назначали с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменения характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдались.

У пациентов (в основном детей и подростков), принимавших Тамифлю^® с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирийподобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю^® в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю^®.

Результаты трех крупных эпидемиологических исследований показали, что риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю^®, не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.

Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.

Данных по эффективности Тамифлю^® при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Рекомендации по коррекции дозы у больных с поражением почек представлены в разделе «Способ применения и дозы», Особые группы пациентов.

В 1 флаконе Тамифлю^® (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) содержится 25,713 г сорбитола. При приеме 45 мг Тамифлю^® 2 раза в сутки в организм поступает 2,6 г сорбитола, что превышает дневную норму сорбитола для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Тамифлю^® не следует назначать детям младше 1 года.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю^® на данные виды деятельности маловероятно.

Капсулы, 75 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистер), изготовленной из триплекса (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и фольги алюминиевой, 10 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 12 мг/мл. Во флаконе светозащитного стекла гидролитического типа III (Ph. Eur.), укупоренном завинчивающейся пластиковой крышкой, обеспечивающей контроль первого вскрытия и защиту от вскрытия флакона детьми, 30 г. Способ открывания флакона приведен на крышке в виде схемы. 1 флакон вместе с пластиковым адаптером и пластиковым дозирующим шприцем (помещенные в герметичную упаковку из пленки ПЭ и бумаги ламинированной) и мерным стаканчиком в картонной пачке с перегородкой.

По рецепту.

Капсулы, 75 мг. 1. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

2. Сенекси CAC, Франция.

3. Каталент Германия Шорндорф ГмбХ, Германия.

4. Делфарм Милано, Италия.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 12 мг/мл. 1. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

2. Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия.

Владелец регистрационного удостоверения: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.: 107031, Россия, Москва, Трубная пл., 2.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99.

В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-Лексредства» претензии потребителей направлять по адресу: ОАО «Фармстандарт-Лексредства». 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13.

www.pharmstd.ru