Апрепитант, 80 мг, 125 мг, набор капсул, 80мг 2шт + 125мг 1шт, 3 шт.

Состав на одну капсулу: Апрепитант пеллеты 40% - 200 мг или 312,5мг

Состав пеллет:

действующее вещество: апрепитант - 80,000 мг или 125,000 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 500, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), натрия лаурилсульфат, сахароза.

Состав желатиновой капсулы:

для дозировки 80 мг - корпус: желатин, титана диоксид Е 171; крышечка: желатин, титана диоксид Е 171; чернила черные 10А2*.

для дозировки 125 мг - корпус: желатин, титана диоксид Е 171; крышечка: желатин, титана диоксид Е 171, железа оксид красный, железа оксид желтый; чернила черные 10А2*.

*Состав чернил черных 10А2: шеллак, железа оксид черный, пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.

Для дозировки 80 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 непрозрачные с крышечкой белого цвета и корпусом белого цвета с маркировкой «80 мг», нанесенной черными чернилами. Содержимое капсул - сферические микрогранулы (пеллеты) белого или почти белого цвета.

Для дозировки 125 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 непрозрачные с крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета с маркировкой «125 мг», нанесенной черными чернилами. Содержимое капсул - сферические микрогранулы (пеллеты) белого или почти белого цвета.

Апрепитант - это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами, по крайней мере, в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60-65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (С_mах) наблюдается приблизительно через 4 часа (Т_mах) после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После перорального приема препарата Апрепитант в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19,5 мкг/час/мл в 1-й день и 20,1 мкг/час/мл на 3-й день. С_mах составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизитель­но через 4 часа(Т_mах) после приема препарата.

Распределение

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием СYРЗА4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через СYР1А2 и СYР2С19 (СYР2D6, СYР2С9 или СYР2Е1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение

Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%). Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин. Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Фармакокинетика апрепитанта у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата Апрепитант у пожилых пациентов не требуется. После перорально­го приема разовой дозы 125 мг препарата Апрепитант в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни AUC на протяжении 24 часов у пожилых лиц (>65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц моложе 65 лет. С_mах при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции доз препарата Апрепитант у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг препарата Апрепитант в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC апрепитанта на протяжении 24 часов была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта применения препарата Апрепитант у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов в терминаль­ной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали препарат Апрепитант однократно в дозе 240 мг.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а С_mах была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недоста­точности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а С_mах - на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью, AUC фармакологически активного несвязанного препарата у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 часов после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы препарата.

Пол

Коррекции доз препарата Апрепитант в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема препарата Апрепитант в дозе 125 мг, С_mах препарата у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Период полувыведения (Т_1/2) апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концен­трации Т_mах между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокине­тике препарата не признаны клинически значимыми.

Раса

Коррекции дозы препарата Апрепитант в зависимости от расы не требуется.

Капсулы препарата Апрепитант принимают вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком. Препарат Апрепитант принимают в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-НТз-рецепторов. Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению антагониста 5-НТз-рецепторов, назначаемого одновременно с препаратом Апрепитант. Рекомендуемая доза препарата Апрепитант при трехдневном режиме составляет 125 мг внутрь за 1 час до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг один раз в день утром во 2-й и 3-й дни.

Ниже в таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметоген- ности противоопухолевой терапии.

Высоко эметогенная химиотерапия:

Умеренно эметогенная химиотерапия:

Коррекции дозы у пожилых пациентов или в зависимости от пола, расовой принадлежности, индекса масс тела не требуется.

При печеночной недостаточности

Не требуется коррекции доз у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недоста­точности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

При почечной недостаточности

Не требуется коррекции доз у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Апрепитант у детей не установлена.

Применение у пожилых пациентов

Коррекции дозы у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Апрепитант при беременности применять не рекомендуется.

Несмотря на то, что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет, следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием препарата Апрепитант на грудных детей.

Повышенная чувствительность к апрепитанту или любому другому компоненту препарата. Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не установлена).

Препарат содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат Апрепитант.

Безопасность апрепитанта оценивалась приблизительно у 6500 пациентов.

Профилактика тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией

Высоко эметогенная терапия

В клиническом исследовании принимали участие 544 пациента, получавших высоко эметогенную терапию и апрепитант в первом цикле. 413 пациентов из данной группы продолжили терапию (максимальное число курсов химиотерапии - 6). Трехдневный режим приема препарата Апрепитант в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном хорошо переносился пациентами. Большинство побочных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях, были определены как реакции легкой и средней степени тяжести.

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне высоко эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТз-рецепторов и дексаметазоном, и наблюдаемыми с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТз-рецепторов и дексаметазоном были: икота (4,6%), повышение активности аланинаминотрансферазы (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2,0%) и сниженный аппетит (2,0%).

В дополнительном клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших различные виды высоко эметогенной химиотерапии и режимы профилактики тошноты и рвоты с применением апрепитанта и антагонистов 5-НТз-рецепторов и дексаметазона либо только антагонистов 5-НТз-рецепторов и дексаметазона, профиль побочных реакций был одинаковым.

Умеренно эметогенная терапия

В клиническом исследовании с участием 868 пациентов наиболее часто встречаемым нежела­тельным явлением на фоне умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших апрепитант в комбинации с антагонистами 5-НТз-рецепторов и дексаметазоном, и отмечаемым с большей частотой, чем при терапии антагонистами 5-НТз-рецепторов и дексаметазоном, была утомляемость (1,4%).

В объединенном анализе исследований высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиоте­рапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с больше частотой, чем при стандартной терапии:

часто - от > 1/100 до <1/10, нечасто - от > 1/1000 до < 1/100, редко - от > 1/10000 до < 1/1000.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Нарушения со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - тревожность; редко - дезориентация, эйфория.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха: редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара («приливы»); редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Нарушения со стороны системы пищеварения: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности аланина- минотрансферазы; нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы; редко - увеличение диуреза, эритроцитурия, гипонатриемия, снижение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - астения, недомогание; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений у пациентов, получающих высоко эметогенную и умеренно эметогенную химиотерапию, при проведении повторных курсов (максимальное число курсов - 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-ого цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, сыпь, крапивница; редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переноси­мости препарата. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациен­та, принявшего 1440 мг апрепитанта.

В случае передозировки дальнейшую терапию препаратом Апрепитант следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот к препарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. В связи с противорвотным действием апрепитанта, лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего, будут неэффек­тивны. Гемодиализ неэффективен.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором изофермента СYРЗА4. Апрепитант также является индуктором изофермента СYР2С9.

Влияние апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

При одновременном применении апрепитант, как умеренный ингибитор изофермента СYРЗА4, может повышать концентрацию в плазме пероральных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента СYРЗА4. В меньшей мере апрепитант может повышать концентрацию в плазме принимаемых одновременно внутривенных лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента СYРЗА4.

Препарат Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование изофермента СYРЗА4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.

Препарат Апрепитант необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, метаболизирующимися главным образом через изофермент CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. «Особые указания»).

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное применение препарата Апрепитант с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния препарата Апрепитант на AUC R(+)- или 8(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации 8(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением международного нормализованного отношения (МНО) на 14% через 5 дней после окончания приема препарата Апрепитант. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода, следует тщательно мониторировать МНО в течение 2 недель, и особенно на 7-10 дни после начала приема препарата Апрепитант по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии. Препарат Апрепитант уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом изофермента CYP2C9, на 23% в 4 день, на 28% в 8 день и на 15% в 15 день. При этом толбутамид в одно­кратной дозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии препаратом Апрепитант в день 4, 8 и 15.

Антагонисты 5-НТз

Взаимодействие препарата Апрепитант с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно, вследствие отсутствия взаимодействия препарата Апрепитант с дигоксином. Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5-НТз-рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

При одновременном приеме препарата Апрепитант и глюкокортикостероидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона, принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно, в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, дозу метилпреднизо­лона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25%, при применении внутрь - на 50%.

Химиотерапевтические препараты

При применении препарата Апрепитант вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитан- та (схема применения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном приеме апрепитан- та (схема применения 125 мг/80 мг) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

Пероральные контрацептивы

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата Апрепитант может быть снижена. Во время лечения препаратом Апрепитант и в течение 2 месяцев после приема последней дозы следует применять альтерна­тивные или резервные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном пероральном приеме мидазолама и препарата Апрепитант отмечено увеличение AUC мидазолама. Потенциальный эффект повышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через изофер­мент CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Апрепитант.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Одновременный прием препарата Апрепитант с препаратами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно, необходимо с осторожностью применять препарат Апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом). Однако одновременный прием препарата Апрепитант с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, дилтиаземом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, кларитромицином, телитромицином и ингибиторами протеазы) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме.

Одновременный прием препарата Апрепитант с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности препарата Апрепитант.

Также одновременное применение апрепитанта с препаратами зверобоя продырявленного не рекомендуется.

У пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней степени прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблетки в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг раз в день приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_mах приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Препарат Апрепитант следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом через изофермент CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фента­нил и хинидин (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Также сов­местное применение с иринотеканом должно быть проведено с особой осторожностью ввиду возможного увеличения токсичности.

Одновременное применение препарата Апрепитант с варфарином может привести к клиниче­ски значимому снижению МНО протромбинового времени. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать МНО во время лечения препаратом Апрепитант и в течение 14 дней, в особенности через 7-10 дней, после начала 3-х дневной схемы препарата Апрепитант при каждом цикле химиотерапии.

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом Апрепитант. Во время лечения препаратом Апрепитант и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата Апрепитант следует использовать альтерна­тивные методы контрацепции.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.

Акционерное общество "Биоком" (АО "Биоком"), Россия, 355016, Ставропольский край, г. Ставрополь, Чапаевский пр., д. 54.